城大與蘇黎世大學合繪腎臟地圖 揭「長壽蛋白」不同生理功能
發佈時間：15:32 2026-06-21 HKT
被譽為「長壽蛋白」的抗衰老蛋白克洛素（Klotho），長期被視作維持青春與健康的關鍵，但其運作原理一直成謎。香港城市大學與瑞士蘇黎世大學合作的研究團隊，首次繪製出克洛素在腎臟不同區域運作的精確地圖，證實它會於不同的腎小管區段中「各司其職」，解開長期關於其生理功能的疑團，更為未來針對慢性腎臟病及礦物質骨病變相關疾病的克洛素治療策略奠定基礎。
克洛素於「遠曲小管」分佈不均
研究由城大賽馬會動物醫學及生命科學院傳染病學及公共衛生學系教授Ganesh Pathare，以及蘇黎世大學教授Johannes Loffing共同領導。團隊利用單細胞RNA定序技術發現，主要由腎臟產生的克洛素，在稱為「遠曲小管」的腎元區域中分佈不均，因與遠曲小管前段相比，它在後段的表現量顯著更豐富。
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團隊為此開發了一系列目標小鼠模型，選擇性地剔除特定腎段中的克洛素基因，冀追蹤可溶性克洛素（sKlotho）在腎臟中的來源。透過三種遠曲小管特異性基因剔除模型，團隊發現尿液中的sKlotho約有80%來自遠曲小管後段，其餘20%則來自前段；若僅移除遠曲小管中的克洛素，小鼠雖能維持正常的血清sKlotho水平及磷平衡，卻出現嚴重的高尿鈣症及骨密度顯著下降，反映遠曲小管來源的克洛素，在調節腎臟鈣處理及維持骨骼完整性上，扮演從未被發現的關鍵角色。
團隊又透過分子分析，進一步揭示相關機制基礎︰當遠曲小管缺乏克洛素時，數個對鈣再吸收至關重要的關鍵基因（如Trpv5、Vdr、Pth1r和Klk1）顯著下降，絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路也受到顯著抑制，反映源自遠曲小管的克洛素有助調節鈣運輸機制及相關的細胞內信號傳導。
為未來治療策略奠定科學基礎
為了釐清克洛素在近曲小管中的作用，團隊另建立一個全腎小管基因剔除模型，即同時剔除近曲小管與遠曲小管中的克洛素，結果小鼠迅速出現嚴重的磷滯留、FGF23水平大幅飆升，且血清及尿液中的sKlotho均降至無法檢測的水平，體重也持續下降。團隊認為，這確立了近曲小管而非遠曲小管的克洛素才是維持全身磷平衡、防止類衰老症狀以及貢獻大部分循環系統sKlotho的關鍵部位，同時推翻了長期以來的假設，即遠曲小管分泌的sKlotho可能以旁分泌方式作用於近曲小管以調節磷的再吸收。
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團隊相信，這些發現展示了首份定義明確的腎臟克洛素區段特異的功能地圖，來自遠曲小管的克洛素負責調控尿液sKlotho的產生與腎臟鈣再吸收，來自近曲小管的克洛素則對磷穩態及循環系統sKlotho水平至關重要。團隊指，新架構不僅解決了克洛素生物學中長期存在的不確定性，更為未來針對慢性腎臟病及礦物質骨病變相關疾病的克洛素治療策略奠定科學基礎。研究結果早前已於學術期刊《Kidney International》上發表。
本報記者
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