城大与苏黎世大学合绘肾脏地图 揭「长寿蛋白」不同生理功能
发布时间：15:32 2026-06-21 HKT
被誉为「长寿蛋白」的抗衰老蛋白克洛素（Klotho），长期被视作维持青春与健康的关键，但其运作原理一直成谜。香港城市大学与瑞士苏黎世大学合作的研究团队，首次绘制出克洛素在肾脏不同区域运作的精确地图，证实它会于不同的肾小管区段中「各司其职」，解开长期关于其生理功能的疑团，更为未来针对慢性肾脏病及矿物质骨病变相关疾病的克洛素治疗策略奠定基础。
克洛素于「远曲小管」分布不均
研究由城大赛马会动物医学及生命科学院传染病学及公共卫生学系教授Ganesh Pathare，以及苏黎世大学教授Johannes Loffing共同领导。团队利用单细胞RNA定序技术发现，主要由肾脏产生的克洛素，在称为「远曲小管」的肾元区域中分布不均，因与远曲小管前段相比，它在后段的表现量显著更丰富。
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团队为此开发了一系列目标小鼠模型，选择性地剔除特定肾段中的克洛素基因，冀追踪可溶性克洛素（sKlotho）在肾脏中的来源。透过三种远曲小管特异性基因剔除模型，团队发现尿液中的sKlotho约有80%来自远曲小管后段，其余20%则来自前段；若仅移除远曲小管中的克洛素，小鼠虽能维持正常的血清sKlotho水平及磷平衡，却出现严重的高尿钙症及骨密度显著下降，反映远曲小管来源的克洛素，在调节肾脏钙处理及维持骨骼完整性上，扮演从未被发现的关键角色。
团队又透过分子分析，进一步揭示相关机制基础︰当远曲小管缺乏克洛素时，数个对钙再吸收至关重要的关键基因（如Trpv5、Vdr、Pth1r和Klk1）显著下降，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路也受到显著抑制，反映源自远曲小管的克洛素有助调节钙运输机制及相关的细胞内信号传导。
为未来治疗策略奠定科学基础
为了厘清克洛素在近曲小管中的作用，团队另建立一个全肾小管基因剔除模型，即同时剔除近曲小管与远曲小管中的克洛素，结果小鼠迅速出现严重的磷滞留、FGF23水平大幅飙升，且血清及尿液中的sKlotho均降至无法检测的水平，体重也持续下降。团队认为，这确立了近曲小管而非远曲小管的克洛素才是维持全身磷平衡、防止类衰老症状以及贡献大部分循环系统sKlotho的关键部位，同时推翻了长期以来的假设，即远曲小管分泌的sKlotho可能以旁分泌方式作用于近曲小管以调节磷的再吸收。
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团队相信，这些发现展示了首份定义明确的肾脏克洛素区段特异的功能地图，来自远曲小管的克洛素负责调控尿液sKlotho的产生与肾脏钙再吸收，来自近曲小管的克洛素则对磷稳态及循环系统sKlotho水平至关重要。团队指，新架构不仅解决了克洛素生物学中长期存在的不确定性，更为未来针对慢性肾脏病及矿物质骨病变相关疾病的克洛素治疗策略奠定科学基础。研究结果早前已于学术期刊《Kidney International》上发表。
本报记者
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